本文引用自：

[1]張帆,董武軍,史敬芬,張耀.非無菌水性基質(zhì)藥品中洋蔥伯克霍爾德菌群控制的一般考慮[J].藥物評價研究,2022,45(07):1261-1265.

2021 年11 月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》明確要求對于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行研究，并制定相應(yīng)的控制策略。

水分活度（water activity，aw）是產(chǎn)品中水分的能量狀態(tài)的表征，可作為微生物風(fēng)險控制的關(guān)鍵參數(shù)，比水分含量更有意義。2018年USP增加了關(guān)于 水分活度的通則<922>water activity，用于指導(dǎo) 水分活度值的測定和應(yīng)用。水分活度指在相同溫度下，產(chǎn)品中的水蒸氣壓與純水蒸氣壓之比，數(shù)值介于0～1。

水分活度可用于快速有效評估微生物的繁殖能力，在高水分活度值條件下，微生物生長良好；在低水分活度值條件下，微生物生長則受到抑制，微生物低于低最生長水分活度值將不能繁殖。 USP Application of water activity determination to nonsterile pharmaceutical products 對水分活度在非無菌藥品中微生物控制的應(yīng)用提供了指導(dǎo)，收載了微生物生長需要的水分活度參考值。

革蘭陰性菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和沙門氏菌在aw＜0.91的產(chǎn)品中不易增殖，而革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌等在aw＜0.86時不易增殖，黑曲霉在aw＜0.77時不易增殖，aw＜0.60時所有微生物均不會增值。

文獻(xiàn)報道洋蔥伯克霍爾德菌群生長所需低最的水分活度為0.95，不同劑型和處方中洋蔥伯克霍爾德菌群低最生長水分活度值略有差異，研究報道某凝膠劑中洋蔥伯克霍爾德菌群低最生長水分活度值為0.97，與洋蔥伯克霍爾德菌群生長所需低最水分活度值接近，表明該凝膠劑中的洋蔥伯克霍爾德菌群有進(jìn)一步繁殖的可能。

另有研究報道在以氯化鈉為調(diào)節(jié)介質(zhì)的液體制劑中洋蔥伯克霍爾德菌群生長所需的低最水分活度值約為0.98，同時還發(fā)現(xiàn)水分活度值與洋蔥伯克霍爾德菌群生長速率密切相關(guān)，洋蔥伯克霍爾德菌群在高水分活度值的液體制劑中生長良好，而在低水分活度值的液體制劑中洋蔥伯克霍爾德菌群的生長則受到抑制。

因此，在非無菌水性基質(zhì)藥品早期處方開發(fā)和篩選階段，可結(jié)合水分活度值考察不同處方組成與水分活度的相關(guān)性，并通過調(diào)整可影響水分活度值的介質(zhì)（氯化鈉、葡萄糖、乙醇、丙醇、甘油）濃度，優(yōu)化制劑水分活度值以降低洋蔥伯克霍爾德菌群潛在的繁殖風(fēng)險。